الجمعة 29 نوفمبر 2013. - أعطى فريق من الباحثين وضوحا جديدا لصورة كيف يمكن للتفاعلات بين الجينات والبيئة قتل الخلايا العصبية التي تنتج الدوبامين ، وهو الناقل العصبي الذي يرسل رسائل إلى جزء من الدماغ الذي يتحكم في الحركة والتنسيق.
تشمل اكتشافاته ، التي تم وصفها في مقال نُشر في الطبعة الرقمية لهذا اليوم من "الخلية" ، تحديد جزيء يحمي الخلايا العصبية من تلف مبيدات الآفات.
"للمرة الأولى ، استخدمنا الخلايا الجذعية البشرية المستمدة من مرضى الشلل الرعاش لإثبات أن طفرة جينية مقترنة بالتعرض للمبيدات الحشرية تخلق سيناريو" ضربة مزدوجة "، وتنتج جذور حرة في الخلايا العصبية التي تعطل المسارات الجزيئية ويوضح ستيوارت ليبتون ، دكتوراه ، دكتوراه أستاذ ومدير مركز ديل إي ويب سانفورد - معهد بورنهام للأبحاث الطبية لشيخوخة العلوم العصبية وأبحاث الخلايا الجذعية ومؤلف رئيسي للدراسة.
حتى الآن ، كانت العلاقة بين المبيدات الحشرية ومرض الشلل الرعاش تعتمد بشكل رئيسي على الدراسات الحيوانية والبحوث الوبائية التي أظهرت زيادة خطر الأمراض بين المزارعين وسكان الريف وغيرهم من الأشخاص المعرضين للمواد الكيميائية الزراعية.
في الدراسة الجديدة ، قام ليبتون ، إلى جانب راجيش أمباسودان ، أستاذ مساعد في مركز "ديل إي ويب" في أريزونا ، ورودولف جينيش ، العضو المؤسس لمعهد وايتهيد للبحوث الطبية الحيوية ، في كامبريدج ، ماساتشوستس ، وأستاذ استخدمت البيولوجيا في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) خلايا الجلد من مرضى الشلل الرعاش الذين لديهم طفرة في الجين الذي يشفر بروتين يسمى ألفا سينوكليين.
ألفا سينوكليين هو البروتين الرئيسي الموجود في أجسام لوي ، مجموعات البروتينات التي تعد السمة المرضية لمرض باركنسون. باستخدام الخلايا الجلدية للمرضى ، ابتكر الباحثون خلايا بشرية متعددة القدرات مستحثة (hiPSCs) بهذه الطفرة ثم قاموا بتصحيح طفرة ألفا سينوكليين في خلايا أخرى.
بعد ذلك ، قام مؤلفو هذا العمل بإعادة برمجة كل هذه الخلايا لتحويلها إلى نوع محدد من الخلايا العصبية التي تضررت في مرض باركنسون ، وهي الخلايا العصبية المسماة A9 ، وبالتالي خلق مجموعتين من الخلايا العصبية المتماثلة في جميع الجوانب باستثناء الطفرة. ألفا سينوكليين يحتوي على الدوبامين.
وكشف فرانك سولدنر: "تعرض الخلايا العصبية الطبيعية والمطفرة للمبيدات الحشرية ، بما في ذلك الباراكوات والمان والروتينون ، خلق جذور حرة مفرطة في الخلايا مع الطفرة ، مما تسبب في تلف الخلايا العصبية المحتوية على الدوبامين الذي أدى إلى موت الخلايا". باحث علمي في مختبر يانيش ومؤلف مشارك للدراسة.
وأضاف الباحث في "Del E. Webb Center" ومؤلف العمل ، سكوت ريان ، أن الآثار الضارة لهذه المبيدات قد لوحظت في حالات التعرض القصيرة بجرعات أقل بكثير من المستويات المقبولة من قبل وكالة حماية البيئة الأمريكية (EPA) ، في اختصارها باللغة الإنجليزية).
إن الوصول إلى الخلايا العصبية المتوافقة وراثيا باستثناء طفرة واحدة يبسط تفسير المساهمة الوراثية في موت الخلايا العصبية الناجم عن المبيدات الحشرية. في هذه الحالة ، كان الباحثون قادرين على تحديد كيف أن الخلايا التي تحور ، عندما تتعرض لمبيدات الآفات ، تعطل طريقًا رئيسيًا للتخفيف من المخاض يسمى MEF2C-PGC1alpha ، والذي يحمي عادة الخلايا العصبية التي تحتوي على الدوبامين.
هاجمت الجذور الحرة بروتين MEF2C ، مما يؤدي إلى فقدان وظيفة هذا المسار ، والتي كانت ستحمي الخلايا العصبية من مبيدات الآفات. وقال ليبتون "بمجرد أن نفهم المسار والجزيئات التي تم تغييرها بواسطة المبيدات الحشرية ، استخدمنا اختبارًا عالي الأداء لتحديد الجزيئات التي يمكن أن تمنع تأثير الجذور الحرة في المسار".
واحدة من الجزيئات التي تم تحديدها هي الإيزوكسازول ، الذي كان يحمي الخلايا العصبية الطافرة من موت الخلايا الناجم عن المبيدات الحشرية التي تم تحليلها. تحتوي العديد من الأدوية التي وافقت عليها وكالة الأدوية الأمريكية (FDA) على مشتقات الإيزوكسازول ، مما يشير إلى أن هذه النتائج ، حسب ليبتون ، قد يكون لها آثار سريرية محتملة لإعادة استخدام هذه الأدوية لعلاج باركنسون.
على الرغم من أن الدراسة تظهر بوضوح العلاقة بين طفرة والبيئة والأضرار التي لحقت الخلايا العصبية التي تحتوي على الدوبامين ، إلا أنها لا تستبعد أن الطفرات والمسارات الأخرى مهمة أيضًا. يخطط الفريق لاستكشاف آليات جزيئية إضافية توضح كيفية تفاعل الجينات والبيئة للمساهمة في مرض باركنسون وغيره من الأمراض التنكسية العصبية ، مثل مرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري.
"انطلاقًا من معرفة الطفرات التي تهيئ الفرد لهذه الأمراض ، نأمل أن نتوقع في المستقبل تحديدًا من الذي يجب عليه تجنب التعرض للبيئة. بالإضافة إلى ذلك ، سنكون قادرين على اكتشاف المرضى الذين يمكنهم الاستفادة من العلاج. وخلص ليبتون إلى أن هذا النوع من الأمراض يمكن أن يمنع أو يعالج أو ربما يشفي من هذه الأمراض.
المصدر:
علامات:
الدفع قطع والطفل الصحة
تشمل اكتشافاته ، التي تم وصفها في مقال نُشر في الطبعة الرقمية لهذا اليوم من "الخلية" ، تحديد جزيء يحمي الخلايا العصبية من تلف مبيدات الآفات.
"للمرة الأولى ، استخدمنا الخلايا الجذعية البشرية المستمدة من مرضى الشلل الرعاش لإثبات أن طفرة جينية مقترنة بالتعرض للمبيدات الحشرية تخلق سيناريو" ضربة مزدوجة "، وتنتج جذور حرة في الخلايا العصبية التي تعطل المسارات الجزيئية ويوضح ستيوارت ليبتون ، دكتوراه ، دكتوراه أستاذ ومدير مركز ديل إي ويب سانفورد - معهد بورنهام للأبحاث الطبية لشيخوخة العلوم العصبية وأبحاث الخلايا الجذعية ومؤلف رئيسي للدراسة.
حتى الآن ، كانت العلاقة بين المبيدات الحشرية ومرض الشلل الرعاش تعتمد بشكل رئيسي على الدراسات الحيوانية والبحوث الوبائية التي أظهرت زيادة خطر الأمراض بين المزارعين وسكان الريف وغيرهم من الأشخاص المعرضين للمواد الكيميائية الزراعية.
في الدراسة الجديدة ، قام ليبتون ، إلى جانب راجيش أمباسودان ، أستاذ مساعد في مركز "ديل إي ويب" في أريزونا ، ورودولف جينيش ، العضو المؤسس لمعهد وايتهيد للبحوث الطبية الحيوية ، في كامبريدج ، ماساتشوستس ، وأستاذ استخدمت البيولوجيا في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) خلايا الجلد من مرضى الشلل الرعاش الذين لديهم طفرة في الجين الذي يشفر بروتين يسمى ألفا سينوكليين.
ألفا سينوكليين هو البروتين الرئيسي الموجود في أجسام لوي ، مجموعات البروتينات التي تعد السمة المرضية لمرض باركنسون. باستخدام الخلايا الجلدية للمرضى ، ابتكر الباحثون خلايا بشرية متعددة القدرات مستحثة (hiPSCs) بهذه الطفرة ثم قاموا بتصحيح طفرة ألفا سينوكليين في خلايا أخرى.
بعد ذلك ، قام مؤلفو هذا العمل بإعادة برمجة كل هذه الخلايا لتحويلها إلى نوع محدد من الخلايا العصبية التي تضررت في مرض باركنسون ، وهي الخلايا العصبية المسماة A9 ، وبالتالي خلق مجموعتين من الخلايا العصبية المتماثلة في جميع الجوانب باستثناء الطفرة. ألفا سينوكليين يحتوي على الدوبامين.
وكشف فرانك سولدنر: "تعرض الخلايا العصبية الطبيعية والمطفرة للمبيدات الحشرية ، بما في ذلك الباراكوات والمان والروتينون ، خلق جذور حرة مفرطة في الخلايا مع الطفرة ، مما تسبب في تلف الخلايا العصبية المحتوية على الدوبامين الذي أدى إلى موت الخلايا". باحث علمي في مختبر يانيش ومؤلف مشارك للدراسة.
وأضاف الباحث في "Del E. Webb Center" ومؤلف العمل ، سكوت ريان ، أن الآثار الضارة لهذه المبيدات قد لوحظت في حالات التعرض القصيرة بجرعات أقل بكثير من المستويات المقبولة من قبل وكالة حماية البيئة الأمريكية (EPA) ، في اختصارها باللغة الإنجليزية).
إن الوصول إلى الخلايا العصبية المتوافقة وراثيا باستثناء طفرة واحدة يبسط تفسير المساهمة الوراثية في موت الخلايا العصبية الناجم عن المبيدات الحشرية. في هذه الحالة ، كان الباحثون قادرين على تحديد كيف أن الخلايا التي تحور ، عندما تتعرض لمبيدات الآفات ، تعطل طريقًا رئيسيًا للتخفيف من المخاض يسمى MEF2C-PGC1alpha ، والذي يحمي عادة الخلايا العصبية التي تحتوي على الدوبامين.
هاجمت الجذور الحرة بروتين MEF2C ، مما يؤدي إلى فقدان وظيفة هذا المسار ، والتي كانت ستحمي الخلايا العصبية من مبيدات الآفات. وقال ليبتون "بمجرد أن نفهم المسار والجزيئات التي تم تغييرها بواسطة المبيدات الحشرية ، استخدمنا اختبارًا عالي الأداء لتحديد الجزيئات التي يمكن أن تمنع تأثير الجذور الحرة في المسار".
واحدة من الجزيئات التي تم تحديدها هي الإيزوكسازول ، الذي كان يحمي الخلايا العصبية الطافرة من موت الخلايا الناجم عن المبيدات الحشرية التي تم تحليلها. تحتوي العديد من الأدوية التي وافقت عليها وكالة الأدوية الأمريكية (FDA) على مشتقات الإيزوكسازول ، مما يشير إلى أن هذه النتائج ، حسب ليبتون ، قد يكون لها آثار سريرية محتملة لإعادة استخدام هذه الأدوية لعلاج باركنسون.
على الرغم من أن الدراسة تظهر بوضوح العلاقة بين طفرة والبيئة والأضرار التي لحقت الخلايا العصبية التي تحتوي على الدوبامين ، إلا أنها لا تستبعد أن الطفرات والمسارات الأخرى مهمة أيضًا. يخطط الفريق لاستكشاف آليات جزيئية إضافية توضح كيفية تفاعل الجينات والبيئة للمساهمة في مرض باركنسون وغيره من الأمراض التنكسية العصبية ، مثل مرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري.
"انطلاقًا من معرفة الطفرات التي تهيئ الفرد لهذه الأمراض ، نأمل أن نتوقع في المستقبل تحديدًا من الذي يجب عليه تجنب التعرض للبيئة. بالإضافة إلى ذلك ، سنكون قادرين على اكتشاف المرضى الذين يمكنهم الاستفادة من العلاج. وخلص ليبتون إلى أن هذا النوع من الأمراض يمكن أن يمنع أو يعالج أو ربما يشفي من هذه الأمراض.
المصدر:
