الثلاثاء 15 أكتوبر 2013. - التصلب الجانبي الضموري ، وهو مرض عصبي عضلي تنكسي ، المعروف أيضًا باسم مرض لو جيريج ، وهو مرتبط بمرض العصبونات الحركية الذي عانى منه الفيزيائي الشهير ستيفن هوكينج ، هو حالة عصبية تنكسرية تدمر الخلايا العصبية المسؤولة السيطرة على حركات العضلات.
لا يوجد حتى الآن علاج لمرض التصلب الجانبي الضموري ، الذي يقتل معظم المرضى بعد ظهور الأعراض لأول مرة بثلاث إلى خمس سنوات ، وهو مرض شائع أكثر مما قد يبدو: في الولايات المتحدة فقط يتم تشخيص 5600 حالة جديدة كل عام.
وجد فريق من علماء الأعصاب بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا في كامبريدج بالولايات المتحدة الأمريكية أدلة جديدة على أن الفشل في إصلاح الحمض النووي التالف يكمن وراء مرض التصلب الجانبي الضموري ، وربما أيضًا أمراض الأمراض العصبية التنكسية الأخرى مثل على سبيل المثال مرض الزهايمر.
ما اكتشف في الدراسة الجديدة يعني أن الأدوية التي تعزز القدرة على إصلاح الحمض النووي في الخلايا العصبية يمكن أن تساعد المرضى الذين يعانون من مرض التصلب الجانبي الضموري ، كما يجادل لي هيوي تساي ، مدير معهد بيكوير للتعلم والذاكرة ، المرفق لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، والمؤلف المشارك للدراسة التي أحرز فيها هذا الاكتشاف الواعد.
الخلايا العصبية هي من بين خلايا الجسم البشري التي تعيش أطول. في حين يتم استبدال الخلايا الأخرى في كثير من الأحيان ، وكقاعدة عامة يتم الحفاظ على العديد من الخلايا العصبية لدينا طوال حياتنا. وبالتالي ، يمكن للخلايا العصبية أن تتراكم الكثير من أضرار الحمض النووي وبسبب هذا فهي معرضة بشكل خاص للمشاكل الناشئة عن هذا الضرر ، وخاصة إذا لم تتم إصلاحات الحمض النووي بشكل صحيح لسبب ما.
إن جينومنا يتضرر باستمرار ، وكسر فواصل الحمض النووي كل يوم. لحسن الحظ ، هذه ليست مشكلة خطيرة لأن لدينا الآلات اللازمة في الداخل لإصلاحها. ولكن إذا لم تنجح آلية الإصلاح هذه بشكل جيد ، فإن الخلايا العصبية هي أكثر الخلايا تضرراً.
HDAC1 هو إنزيم ينظم الجينات عن طريق تعديل الكروماتين ، والذي يتكون من الحمض النووي مغلفة حول نواة مركزية من البروتينات تسمى هيستون. النشاط الطبيعي لـ HDAC1 يؤدي إلى التفاف الحمض النووي بشكل أكثر إحكاما حول الهستونات ، مما يمنع التعبير الجيني. ومع ذلك ، فإن الخلايا ، بما في ذلك الخلايا العصبية ، تستغل أيضًا قدرة HDAC1 على تشديد الكروماتين لتحقيق الاستقرار في مسارات الحمض النووي المكسور وتشجيع الإصلاح.
يعمل HDAC1 بشكل تعاوني مع إنزيم يسمى sirtuin 1 (SIRT1) لإصلاح الحمض النووي ومنع تراكم الأضرار التي يمكن أن تكون سببًا لتنشيط الخلايا العصبية.
عندما تتعرض إحدى الخلايا العصبية إلى تمزق مزدوج الجدائل ، يهاجر SIRT1 في بضع ثوانٍ إلى المواقع التالفة ، حيث تقوم بتجنيد HDAC1 وعوامل الإصلاح الأخرى بسرعة كبيرة. يحفز SIRT1 أيضًا النشاط الأنزيمي للـ HDAC1 ، مما يساعد على كسر النهايات المكسورة للحمض النووي.
اكتسب SIRT1 في الآونة الأخيرة بروزًا باعتباره البروتين الذي يعزز طول العمر ويوفر الحماية ضد الأمراض ، بما في ذلك مرض السكري ومرض الزهايمر. تعتقد مجموعة تساي أن دور هذا البروتين في إصلاح الحمض النووي يسهم بشكل كبير في هذه الآثار المفيدة.
في محاولة لتحديد المزيد من المواد التي تعمل إلى جانب HDAC1 في إصلاح الحمض النووي ، ركز تساي وزملاؤه اهتمامهم على بروتين يسمى FUS (Fused In Sarcoma). يكون جين FUS المقابل في أحد المواقف الأكثر شيوعًا للطفرات التي تسبب أشكال وراثية من التصلب الجانبي الضموري.
وجد فريق تساي ، وين يوان وانغ ولينغ بان ، أن FUS يظهر بسرعة في مكان الحادث عندما يتلف الحمض النووي ، مما يشير إلى أن FUS ينظم الاستجابة التعويضية. واحدة من وظائفها هي توظيف HDAC1 للعمل في الموقع حيث تم إتلاف الحمض النووي. بدون ذلك ، لا يظهر HDAC1 ولا يتم تنفيذ الإصلاح الضروري. يعتقد تساي أن FUS يمكن أن يشارك أيضًا في الكشف السريع عن تلف الحمض النووي.
تم العثور على 50 طفرة على الأقل في جين FUS الذي يسبب التصلب الجانبي الضموري. تحدث معظم هذه الطفرات في قسمين من بروتين FUS. قام فريق MIT بتعيين التفاعلات بين FUS و HDAC1 ، ووجد أن هذين القسمين من FUS يرتبطان بـ HDAC1.
تشير النتائج التي تم التوصل إليها في هذا البحث إلى أن الأدوية التي تعزز إصلاح الحمض النووي ، بما في ذلك منشطات HDAC1 و SIRT1 ، يمكن أن تساعد في مكافحة آثار التصلب الجانبي الضموري. هناك مجموعة واعدة من منشّطات SIRT1 في مرحلة متقدمة جدًا من التصميم ، وقد بدأ اختبارها في تجارب سريرية بهدف استخدامها المحتمل في المستقبل في علاج مرض السكري.
المصدر:
علامات:
علم النفس قائمة المصطلحات الدفع
لا يوجد حتى الآن علاج لمرض التصلب الجانبي الضموري ، الذي يقتل معظم المرضى بعد ظهور الأعراض لأول مرة بثلاث إلى خمس سنوات ، وهو مرض شائع أكثر مما قد يبدو: في الولايات المتحدة فقط يتم تشخيص 5600 حالة جديدة كل عام.
وجد فريق من علماء الأعصاب بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا في كامبريدج بالولايات المتحدة الأمريكية أدلة جديدة على أن الفشل في إصلاح الحمض النووي التالف يكمن وراء مرض التصلب الجانبي الضموري ، وربما أيضًا أمراض الأمراض العصبية التنكسية الأخرى مثل على سبيل المثال مرض الزهايمر.
ما اكتشف في الدراسة الجديدة يعني أن الأدوية التي تعزز القدرة على إصلاح الحمض النووي في الخلايا العصبية يمكن أن تساعد المرضى الذين يعانون من مرض التصلب الجانبي الضموري ، كما يجادل لي هيوي تساي ، مدير معهد بيكوير للتعلم والذاكرة ، المرفق لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، والمؤلف المشارك للدراسة التي أحرز فيها هذا الاكتشاف الواعد.
الخلايا العصبية هي من بين خلايا الجسم البشري التي تعيش أطول. في حين يتم استبدال الخلايا الأخرى في كثير من الأحيان ، وكقاعدة عامة يتم الحفاظ على العديد من الخلايا العصبية لدينا طوال حياتنا. وبالتالي ، يمكن للخلايا العصبية أن تتراكم الكثير من أضرار الحمض النووي وبسبب هذا فهي معرضة بشكل خاص للمشاكل الناشئة عن هذا الضرر ، وخاصة إذا لم تتم إصلاحات الحمض النووي بشكل صحيح لسبب ما.
إن جينومنا يتضرر باستمرار ، وكسر فواصل الحمض النووي كل يوم. لحسن الحظ ، هذه ليست مشكلة خطيرة لأن لدينا الآلات اللازمة في الداخل لإصلاحها. ولكن إذا لم تنجح آلية الإصلاح هذه بشكل جيد ، فإن الخلايا العصبية هي أكثر الخلايا تضرراً.
HDAC1 هو إنزيم ينظم الجينات عن طريق تعديل الكروماتين ، والذي يتكون من الحمض النووي مغلفة حول نواة مركزية من البروتينات تسمى هيستون. النشاط الطبيعي لـ HDAC1 يؤدي إلى التفاف الحمض النووي بشكل أكثر إحكاما حول الهستونات ، مما يمنع التعبير الجيني. ومع ذلك ، فإن الخلايا ، بما في ذلك الخلايا العصبية ، تستغل أيضًا قدرة HDAC1 على تشديد الكروماتين لتحقيق الاستقرار في مسارات الحمض النووي المكسور وتشجيع الإصلاح.
يعمل HDAC1 بشكل تعاوني مع إنزيم يسمى sirtuin 1 (SIRT1) لإصلاح الحمض النووي ومنع تراكم الأضرار التي يمكن أن تكون سببًا لتنشيط الخلايا العصبية.
عندما تتعرض إحدى الخلايا العصبية إلى تمزق مزدوج الجدائل ، يهاجر SIRT1 في بضع ثوانٍ إلى المواقع التالفة ، حيث تقوم بتجنيد HDAC1 وعوامل الإصلاح الأخرى بسرعة كبيرة. يحفز SIRT1 أيضًا النشاط الأنزيمي للـ HDAC1 ، مما يساعد على كسر النهايات المكسورة للحمض النووي.
اكتسب SIRT1 في الآونة الأخيرة بروزًا باعتباره البروتين الذي يعزز طول العمر ويوفر الحماية ضد الأمراض ، بما في ذلك مرض السكري ومرض الزهايمر. تعتقد مجموعة تساي أن دور هذا البروتين في إصلاح الحمض النووي يسهم بشكل كبير في هذه الآثار المفيدة.
في محاولة لتحديد المزيد من المواد التي تعمل إلى جانب HDAC1 في إصلاح الحمض النووي ، ركز تساي وزملاؤه اهتمامهم على بروتين يسمى FUS (Fused In Sarcoma). يكون جين FUS المقابل في أحد المواقف الأكثر شيوعًا للطفرات التي تسبب أشكال وراثية من التصلب الجانبي الضموري.
وجد فريق تساي ، وين يوان وانغ ولينغ بان ، أن FUS يظهر بسرعة في مكان الحادث عندما يتلف الحمض النووي ، مما يشير إلى أن FUS ينظم الاستجابة التعويضية. واحدة من وظائفها هي توظيف HDAC1 للعمل في الموقع حيث تم إتلاف الحمض النووي. بدون ذلك ، لا يظهر HDAC1 ولا يتم تنفيذ الإصلاح الضروري. يعتقد تساي أن FUS يمكن أن يشارك أيضًا في الكشف السريع عن تلف الحمض النووي.
تم العثور على 50 طفرة على الأقل في جين FUS الذي يسبب التصلب الجانبي الضموري. تحدث معظم هذه الطفرات في قسمين من بروتين FUS. قام فريق MIT بتعيين التفاعلات بين FUS و HDAC1 ، ووجد أن هذين القسمين من FUS يرتبطان بـ HDAC1.
تشير النتائج التي تم التوصل إليها في هذا البحث إلى أن الأدوية التي تعزز إصلاح الحمض النووي ، بما في ذلك منشطات HDAC1 و SIRT1 ، يمكن أن تساعد في مكافحة آثار التصلب الجانبي الضموري. هناك مجموعة واعدة من منشّطات SIRT1 في مرحلة متقدمة جدًا من التصميم ، وقد بدأ اختبارها في تجارب سريرية بهدف استخدامها المحتمل في المستقبل في علاج مرض السكري.
المصدر:
