أباكافير / لاميفودين تيفا

1 قرص الأسرى. يحتوي على ٦٠٠ ملغ أباكافير و ٣٠٠ ملغ لاميفودين.

عمل

أباكافير ولاميفودين هما مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTIs) ومثبطات انتقائية قوية لتكرار HIV-1 و HIV-2. يتم استقلاب كل من أباكافير ولاميفودين بالتتابع بواسطة كينازات داخل الخلايا إلى 5'-ثلاثي الفوسفات (TP). لاميفودين ثلاثي الفوسفات ، كاربوفير ثلاثي الفوسفات (شكل ثلاثي الفوسفات النشط من أباكافير) هي ركائز وهي أيضًا مثبطات تنافسية للنسخة العكسية لفيروس نقص المناعة البشرية. الآلية الرئيسية لنشاطها المضاد للفيروسات هي ربط أحادي الفوسفات بسلسلة الحمض النووي الفيروسي ، مما يؤدي إلى اكتمال التكاثر. يُظهر Abacavir و lamivudine triphosphates تقاربًا أقل بكثير لبوليميراز الحمض النووي للخلايا المضيفة. لم يلاحظ أي تفاعلات معادية بين لاميفودين والعوامل الأخرى المضادة للفيروسات القهقرية ديدانوزين ، نيفيرابين وزيدوفودين. لم يكن النشاط المضاد للفيروسات لأباكافير في مزرعة الخلايا معاديًا عند استخدام الدواء مع مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTIs): ديدانوزين ، إمتريسيتابين ، ستافودين ، تينوفوفير أو زيدوفودين ، مثبط النسخ العكسي غير النوكليوزيد (NNRTI أو مثبط نيفيراز). - امبرينافير. القرص المركب من أباكافير ولاميفودين مكافئ بيولوجيًا لاميفودين وأباكافير بمفرده. يمتص أباكافير ولاميفودين بسرعة وبشكل جيد من الجهاز الهضمي بعد تناوله عن طريق الفم (التوافر البيولوجي - 83٪ لأباكافير ؛ 80-85٪ لاميفودين). متوسط ​​الوقت اللازم للوصول إلى ذروة تركيز الدواء لكل من أباكافير ولاميفودين حوالي 1.5 ساعة و 1 ساعة على التوالي ، حيث يرتبط أباكافير بشكل ضعيف أو معتدل ببروتينات البلازما (حوالي 49٪) ؛ لاميفودين ضعيف الارتباط ببروتينات البلازما (<36٪). يتم استقلاب أباكافير في الكبد إلى حمض 5'-carboxylic و 5'-glucuronide عن طريق نازعة هيدروجين الكحول وآلية الجلوكورونيد. يفرز بشكل رئيسي في البول - 83٪ (كمستقلبات ؛ حوالي 2٪ في شكل غير متغير) ؛ جزئيا مع البراز. الأيض يساهم قليلا في القضاء على لاميفودين. يُفرز اللاميفودين بشكل رئيسي في البول دون تغيير. متوسط ​​عمر النصف لأباكافير في الدم حوالي 1.5 ساعة ؛ لاميفودين - 5-7 ساعات.

الجرعة

شفويا. يجب أن يبدأ العلاج من قبل الأطباء ذوي الخبرة في إدارة عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. البالغون والمراهقون والأطفال (وزن 25 كجم): 1 قرص مرة في اليوم. مجموعات خاصة من المرضى. في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف (درجة Child-Pugh 5-6) ، يوصى بالمراقبة الدقيقة ، بما في ذلك ، إن أمكن ، مراقبة مستويات أباكافير في الدم ؛ لا ينصح باستخدامه في المرضى الذين يعانون من اعتلال كبدي معتدل أو شديد. في مرضى CCr 65 سنة. نظرًا للتغيرات المرتبطة بالعمر ، مثل انخفاض وظائف الكلى والتغيرات في معايير الدم ، يجب توخي الحذر بشكل خاص. لا ينبغي استخدام الدواء في وزن الأطفال طريقة العطاء. يمكن تناول الدواء مع أو بدون طعام.

دواعي الإستعمال

العلاج المركب بمضادات الفيروسات القهقرية لعلاج عدوى فيروس العوز المناعي البشري (HIV) عند البالغين والمراهقين والأطفال الذين يزنون ≥25 كجم. قبل بدء العلاج باستخدام أباكافير ، ينبغي إجراء فحص لوجود أليل HLAB * 5701 في جميع المرضى ، بغض النظر عن الأصل العرقي ؛ لا ينبغي استخدام أباكافير في المرضى المعروف أنهم يحملون الأليل HLA-B * 5701.

موانع

فرط الحساسية لأباكافير أو لاميفودين أو أي من السواغات.

الاحتياطات

يمكن أن تحدث تفاعلات فرط الحساسية التي تهدد الحياة مع استخدام أباكافير. تتميز بأعراض تدل على تغيرات متعددة الأعضاء ؛ تحتوي جميع تفاعلات فرط الحساسية تقريبًا على حمى و / أو طفح جلدي كجزء من المتلازمة ، وقد تشمل أيضًا أعراض الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي. يكون خطر تفاعلات فرط الحساسية لأباكافير مرتفعًا عند المرضى الذين ثبتت إصابتهم بأليل HLA-B * 5701 ، على الرغم من أن تفاعلات فرط الحساسية لأباكافير قد تحدث أيضًا في المرضى الذين لا يحملون الأليل. في ضوء ما سبق ، يجب اتباع التوصيات التالية: يجب دائمًا توثيق حالة الناقل HLA-B * 5701 قبل بدء العلاج ؛ لا ينبغي أبدًا بدء العلاج باستخدام أباكافير في المرضى الذين يعانون من HLA-B * 5701 أو في المرضى الذين لا يعانون من HLA-B * 5701 ولكن يشتبه في وجود تفاعل فرط حساسية لأباكافير مع نظام سابق يحتوي على أباكافير ؛ يجب التوقف عن العلاج بأباكافير على الفور ، حتى في المرضى الذين ليس لديهم أليل HLA-B * 5701 ، في حالة الاشتباه في حدوث تفاعل فرط الحساسية (قد يؤدي التأخير في التوقف عن العلاج بعد ظهور فرط الحساسية إلى تفاعل يهدد الحياة) ؛ بعد التوقف عن العلاج باستخدام أباكافير بسبب تفاعل فرط الحساسية المشتبه به ، يجب ألا يتناول المريض أبدًا أباكافير أو مجموعات أخرى تحتوي على أباكافير مرة أخرى (يجب توجيه المرضى للتخلص من أي أقراص متبقية من أباكافير). قد يؤدي إعادة تشغيل أباكافير عند الاشتباه في حدوث تفاعل فرط الحساسية إلى عودة سريعة للأعراض في غضون ساعات ؛ عادة ما يكون الانتكاس أكثر حدة من رد الفعل الأولي ، ويمكن أن يحدث انخفاض ضغط الدم الذي يهدد الحياة والموت. نادرًا ما يعاني المرضى الذين توقفوا عن تناول عقار أباكافير لأسباب غير أعراض تفاعلات فرط الحساسية أيضًا من ردود فعل مهددة للحياة في غضون ساعات من بدء العلاج بأباكافير ؛ يجب أن تكون إعادة بدء عقار أباكافير لدى هؤلاء المرضى في بيئة تتوفر فيها العناية الطبية بسهولة. لا ينصح باستخدامه في المرضى الذين يعانون من مشاكل الكبد المتوسطة أو الشديدة.المرضى الذين لديهم تاريخ من ضعف الكبد ، بما في ذلك التهاب الكبد المزمن النشط ، هم أكثر عرضة للإصابة بخلل في وظائف الكبد أثناء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ؛ يجب مراقبة هؤلاء المرضى وفقًا لمعايير الممارسة المقبولة ؛ إذا كان هناك دليل على تفاقم مرض الكبد لدى هؤلاء المرضى ، فيجب مراعاة التوقف أو التوقف عن العلاج. المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن B أو C الذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لديهم مخاطر متزايدة من الأحداث الضائرة الكبدية الوخيمة والمميتة. إذا تم إيقاف العلاج بالمستحضر في المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B ، يوصى بالمراقبة الدورية لاختبارات وظائف الكبد وعلامات تكرار HBV ، حيث أن التوقف عن تناول اللاميفودين قد يؤدي إلى تفاقم حاد لالتهاب الكبد. لا يمكن تأكيد أو استبعاد العلاقة السببية بين علاج أباكافير وخطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب ؛ عند وصف أباكافير ، ينبغي اتخاذ إجراءات لتقليل جميع عوامل الخطر القابلة للتعديل (مثل التدخين وارتفاع ضغط الدم وفرط شحميات الدم). أثناء العلاج بالمستحضر ، يجب مراقبة نسبة الدهون في الدم والجلوكوز ويجب اتباع الإرشادات التالية لعلاج عدوى فيروس العوز المناعي البشري ؛ يجب معالجة اضطرابات الدهون كما هو محدد سريريًا. يجب مراقبة المرضى الذين يبدأون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (CART) ، خاصة خلال الأسابيع أو الأشهر الأولى من العلاج ، من أجل ظهور أعراض متلازمة تنشيط المناعة (تفاعل التهابي لمسببات الأمراض الانتهازية غير المصحوبة بأعراض أو الكامنة) ؛ جميع أعراض الالتهاب هي مؤشر للفحص والتطبيق ، إذا لزم الأمر ، العلاج المناسب. يجب مراقبة المرضى ، خاصة المصابين بمرض فيروس نقص المناعة البشرية المتقدم و / أو مستخدمي CART على المدى الطويل ، بحثًا عن أعراض مثل آلام المفاصل وتيبسها وصعوبة في الحركة ، والتي قد تكون علامات على تنخر العظم (استخدام الكورتيكوستيرويدات ، واستهلاك الكحول ، تثبيط المناعة الشديد ، زيادة مؤشر كتلة الجسم). كانت هناك تقارير عن عدم فعالية فيروسية عالية الجودة ومقاومة حادة في المراحل المبكرة عندما تم إعطاء أباكافير / لاميفودين مرة واحدة يوميًا بالاشتراك مع تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات. يمكن أن يكون خطر الفشل الفيروسي مع أباكافير ولاميفودين أكبر مما هو عليه مع خيارات العلاج الأخرى. لا ينبغي استخدام أباكافير / لاميفودين مع الأدوية الأخرى التي تحتوي على لاميفودين أو إمتريسيتابين. لا ينصح بمزيج من lamivudine و cladribine.

نشاط غير مرغوب فيه

قد يصاب المرضى المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من نقص المناعة الشديد بردود فعل التهابية للعدوى الانتهازية غير المصحوبة بأعراض أو المتبقية (متلازمة تنشيط المناعة) عند بدء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية - الأمثلة النموذجية هي التهاب الشبكية المضخم للخلايا ، المعمم و / أو الموضعي الالتهابات الفطرية والالتهاب الرئوي الناجم عن المكورات الرئوية. تم أيضًا الإبلاغ عن أمراض المناعة الذاتية مثل مرض جريفز المرتبط بإعادة تنشيط المناعة ، ومع ذلك ، يختلف وقت ظهورها ويمكن أن تحدث هذه الأحداث بعد عدة أشهر من بدء العلاج. تم الإبلاغ عن حالات تنخر العظم (شيوعها غير معروف) ، بشكل رئيسي في المرضى الذين يعانون من عوامل خطر معروفة ، أو مرض فيروس نقص المناعة البشرية المتقدم أو العلاج المضاد للفيروسات القهقرية طويلة المدى. قد تحدث تغييرات في المعلمات الأيضية مثل زيادة الوزن ومستويات الدهون في الدم والجلوكوز أثناء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية. أباكافير. فرط الحساسية (شائع) مع أعراض مثل الطفح الجلدي (عادة بقعي حطاطي أو شري) ، غثيان ، قيء ، إسهال ، ألم بطني ، تقرح بالفم ، ضيق تنفس ، سعال ، إلتهاب في الحلق ، متلازمة الضائقة التنفسية لدى البالغين ، ضيق في التنفس ، الحمى ، الخمول ، الضيق ، الوذمة ، تضخم العقد اللمفية ، انخفاض ضغط الدم ، التهاب الملتحمة ، الحساسية المفرطة ، الصداع ، تنمل ، اللمفاويات ، اختبارات وظائف الكبد المرتفعة ، التهاب الكبد ، الفشل الكبدي ، ألم عضلي (انهيار عضلي نادر) ، ألم مفصلي ، زيادة مستويات إنزيم CPK ، ارتفاع مستويات الكرياتينين ، الفشل الكلوي - يعاني جميع المرضى الذين يصابون بتفاعلات فرط الحساسية تقريبًا من الحمى و / أو الطفح الجلدي (عادةً بقعي حطاطي أو شروي) كجزء من المتلازمة ، ومع ذلك قد تحدث ردود فعل في غياب الطفح الجلدي أو حمى. قد تكون الحساسية المفرطة قاتلة. شائعة: فقدان الشهية ، صداع ، غثيان ، قيء ، إسهال ، طفح جلدي (بدون أعراض جهازية) ، حمى ، خمول ، تعب. نادرة: التهاب البنكرياس (العلاقة السببية مع أباكافير غير مؤكدة). نادر جدا: الحماض اللبني ، الحمامي عديدة الأشكال ، متلازمة ستيفنز جونسون ، انحلال البشرة النخري السمي. لاميفودين. شائعة: صداع ، أرق ، سعال ، أعراض أنفية ، غثيان ، قيء ، ألم بطني أو مغص بطني ، إسهال ، طفح جلدي ، ثعلبة ، آلام في المفاصل ، اضطرابات عضلية ، إرهاق ، توعك ، حمى. غير شائعة: قلة العدلات وفقر الدم (كلاهما شديد في بعض الأحيان) ، قلة الصفيحات ، زيادات عابرة في إنزيمات الكبد (AST ، ALT). نادرة: التهاب البنكرياس ، زيادة الأميلاز في الدم ، التهاب الكبد ، وذمة وعائية ، انحلال الربيدات. نادر جدا: تضخم الخلايا الحمراء ، الحماض اللبني ، اعتلال الأعصاب المحيطية (أو تنمل).

الحمل والرضاعة

أباكافير ولاميفودين يعبران المشيمة. في النساء الحوامل ، بما في ذلك أكثر من 800 مريض تلقين أباكافير خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل وأكثر من 1000 مريض تلقين أباكافير خلال الثلث الثاني والثالث من الحمل ، لم يكن هناك دليل على تأثير أباكافير على تشوه الجنين أو سمية على الجنين و / أو ) لحديثي الولادة. في النساء الحوامل ، بما في ذلك أكثر من 1000 امرأة تناولن لاميفودين في الثلث الأول من الحمل وأكثر من 1000 امرأة تناولن لاميفودين في الثلث الثاني والثالث من الحمل ، لم يكن هناك دليل على تأثير لاميفودين على تشوه الجنين ، أو سمية للجنين و / أو الوليد. من البيانات أعلاه يبدو أن خطر التشوهات لدى البشر غير محتمل. في المرضى المصابين بالعدوى المشتركة باللاميفودين والذين يعالجون باللاميفودين ثم يصبحن حوامل ، ينبغي النظر في إمكانية تكرار التهاب الكبد بعد التوقف عن استخدام اللاميفودين. يمكن أن تؤثر نظائر النيوكليوزيد والنيوكليوتيدات على وظيفة الميتوكوندريا بدرجات متغيرة ، والتي تكون أكثر وضوحًا مع الستافودين والديدانوزين والزيدوفودين. تم الإبلاغ عن اختلال وظيفي في الميتوكوندريا عند الرضع المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين لا يمكن اكتشافهم والذين تعرضوا في الرحم و / أو بعد الولادة لنظائر النيوكليوزيد (تتعلق بشكل أساسي بالنظم المحتوية على زيدوفودين). كانت الآثار الجانبية الرئيسية التي تم الإبلاغ عنها هي الاضطرابات المكونة للدم (فقر الدم ، قلة العدلات) ، اضطرابات التمثيل الغذائي (زيادة اللاكتات ، زيادة مستويات الليباز) ، الاضطرابات العصبية الأقل شيوعًا (زيادة التوتر العضلي ، التشنجات ، الاضطرابات السلوكية). يجب مراعاة النتائج المذكورة أعلاه لأي طفل تعرض في الرحم لمستحضر مع أعراض سريرية شديدة ، خاصةً عصبية ، مجهول السبب. لا تشكل هذه النتائج أساسًا لرفض التوصيات الحالية لاستخدام العلاج المضاد للفيروسات العكوسة في النساء الحوامل لمنع الانتقال العمودي لفيروس نقص المناعة البشرية من الأم إلى الطفل. يفرز أباكافير ولاميفودين في حليب الأم. يوصى بعدم إرضاع النساء المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية أطفالهن رضاعة طبيعية تحت أي ظرف من الظروف لتجنب انتقال فيروس نقص المناعة البشرية. لم يؤثر أباكافير ولاميفودين على الخصوبة (دراسات على الحيوانات).

تعليقات

يجب أن يأخذ قرار القيادة واستخدام الآلات في الاعتبار الحالة السريرية للمريض والآثار الجانبية المحتملة.

التفاعلات

لا يتم استقلاب أباكافير ولاميفودين بشكل كبير بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 مثل CYP3A4 و CYP2C9 و CYP2D6 ؛ كما أنها ليست محرضات أو مثبطات لهذه الإنزيمات المتشابهة - من غير المحتمل حدوث تفاعلات مع مثبطات الأنزيم البروتيني المضادة للفيروسات القهقرية والأدوية غير النيوكليوزيدية والأدوية الأخرى التي يتم استقلابها بواسطة إنزيمات P450. لم يتم إثبات أي تفاعلات مهمة سريريًا بين أباكافير ولاميفودين. أباكافير. يتم استقلاب أباكافير بواسطة UDP-glucuronyl transferase (UGT) وعن طريق نازعة هيدروجين الكحول ؛ قد يؤدي التناول المتزامن للأدوية التي تحفز أو تثبط إنزيمات UGT أو الأدوية التي يتم التخلص منها بواسطة نازعة الهيدروجين الكحولي إلى تغيير التعرض لأباكافير. لا يلزم تعديل الجرعة عند استخدامها مع ديدانوزين أو زيدوفودين. بسبب تأثيرها على UGT ، فإن محرضات الإنزيم القوية مثل ريفامبيسين ، الفينوباربيتال والفينيتوين قد تقلل بشكل طفيف من مستويات الدم لأباكافير ؛ بيانات غير كافية لتقديم توصيات تعديل الجرعة. عند استخدامه مع الفينيتوين ، يجب مراقبة مستويات الدم. يتم تغيير استقلاب أباكافير مع تناول الكحول بشكل متزامن (تثبيط إنزيم نازعة هيدروجين الكحول) - تزيد المساحة تحت المنحنى لأباكافير بنسبة 41٪ تقريبًا في هذه الحالات ، لم تكن هذه النتائج ذات صلة سريريًا ، ولا يلزم تعديل الجرعة. لا يؤثر أباكافير على استقلاب الكحول. يتم التخلص من الريتينويدات عن طريق نازعة هيدروجين الكحول ، والتفاعل مع أباكافير ممكن ولكن لم يتم دراسته ؛ بيانات غير كافية لتقديم توصيات تعديل الجرعة. الميثادون ، عند تناوله بالاشتراك مع أباكافير بجرعة 600 مجم مرتين يوميًا ، يقلل من أباكافير Cmax بنسبة 35 ٪ ، ولكن لا يتم تغيير AUC (هذا التغيير في الحرائك الدوائية لأباكافير ليس له صلة سريريًا) ؛ يزيد أباكافير من متوسط ​​تصفية الميثادون بنسبة 22 ٪ - لا يلزم تعديل جرعة أباكافير ، وبالمثل ، من غير المحتمل أن يحتاج معظم المرضى إلى تعديل جرعة الميثادون ، وقد تكون بعض تعديلات جرعة الميثادون ضرورية. لاميفودين. يفرز لاميفودين عن طريق الكلى. يتم التخلص من الإفراز الكلوي النشط لللاميفودين في البول بمشاركة ناقلات الكاتيون العضوية (OCT) ؛ قد يؤدي التناول المشترك لللاميفودين مع مثبطات OCT إلى زيادة التعرض لاميفودين. الكوتريموكسازول (تريميثوبريم مع سلفاميثوكسازول) يزيد من اللاميفودين AUC (تثبيط نشاط OCT) ؛ لا يؤثر لاميفودين على الحرائك الدوائية لكوتريموكسازول - لا يلزم تعديل جرعة لاميفودين حتى تظهر أعراض القصور الكلوي على المريض ، ولكن يجب مراقبة المريض ؛ يجب تجنب تناول اللاميفودين بجرعات عالية من الكوتريموكسازول المستخدم في علاج الالتهاب الرئوي بالمتكيسة الجؤجؤية (PCP) وداء المقوسات. يتم إفراز السيميتيدين والرانيتيدين جزئيًا فقط بواسطة هذه الآلية ومن غير المحتمل حدوث تفاعلات سريرية مهمة مع لاميفودين - لا يلزم تعديل الجرعة. نظائر النيوكليوزيد (مثل ديدانوزين) ، مثل زيدوفودين ، لا تفرز بهذه الآلية وبالتالي من غير المحتمل حدوث تفاعلات مع اللاميفودين - لا يلزم تعديل الجرعة. بسبب أوجه التشابه ، لا ينبغي أن تدار لاميفودين بشكل متزامن مع نظائرها السيتدين الأخرى ، مثل إمتريسيتابين. بالإضافة إلى ذلك ، لا ينبغي أن يؤخذ المستحضر في وقت واحد مع الأدوية الأخرى التي تحتوي على لاميفودين. يثبط اللاميفودين الفسفرة داخل الخلايا للكلادريبين ، مما قد يؤدي إلى فقدان فعالية الكلادريبين - لا ينصح بالاستخدام المتزامن لللاميفودين مع الكلادريبين.

يحتوي المستحضر على المادة: لاميفودين ، أباكافير